WO2008080924A1 - Utilisation du 10-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10h-phénothiazine pour la préparation d'un médicament exerçant une inhibition sélective des récepteurs muscariniques m1, m2 et m3 - Google Patents

Utilisation du 10-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10h-phénothiazine pour la préparation d'un médicament exerçant une inhibition sélective des récepteurs muscariniques m1, m2 et m3 Download PDF

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oct
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Thierry Clerc
Jacky Tisne-Versailles
Christophe Przybylski
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Definitions

  • the present invention relates to the use of 10 - [(3R) -I-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine as well as its pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a medicament allowing in particular to prevent or treat urinary incontinence, locally and / or orally.
  • 10 - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine is derived from a racemate: d, I-mequitazine.
  • mequitazine is a drug, effective in the treatment of allergic conditions such as seasonal or permanent allergic rhinitis, drug allergies, as well as dermatological manifestations of allergic or viral origin (pruritus).
  • Mequitazine is an anti-histamine type anti- ⁇ l. It has an asymmetric carbon leading to two distinct spatial configurations: levorotatory and dextrorotatory (R configuration). The extensive analysis of the properties of the two enantiomers was able to show that the dextrorotatory enantiomer had a very high affinity for the muscarinic M1 / M2 / M3 receptors, which were lifted below, while the other enantiomer showed lower affinity for muscarinic receptors.
  • Acetylcholine is the main neuromediator of the parasympathetic nervous system.
  • the physiological actions of acetylcholine are mediated by muscarinic or nicotinic receptors.
  • Each of these receptors is heterogeneous: eg, the family of muscarinic receptors comprises, to date, 5 subtypes (M.sub.l, M.sub.2, M.sub.3, M.sub.4, and M.sub.5) each of these receptors is encoded by a different gene and has a distinct physiological distribution and function.
  • several muscarinic receptors can cooperate to induce a common physiological effect, as is the case with the regulation of incontinence.
  • the M3 receptor is one of the contributors to the contraction of the muscle involved in the control of the bladder sphincter (detrusor: all the smooth musculature of the bladder / bladder wall).
  • urinary tract infection stones (stones), constipation, for example.
  • a continence disorder is linked to a drug treatment.
  • Incontinence can, in the elderly, correspond to a change of the environment, to a maladaptation of the environment. In menopausal women, the decrease in estrogen impregnation is often implicated in the appearance of incontinence, hormonal substitution treatments are part of the therapeutic arsenal in this population of patients.
  • incontinence can be identified by special examinations. Management of incontinence may involve medications, rehabilitation, or, in some cases, surgery. Excessive bladder reactivity can be treated with specific antispasmodic drugs. The weakness of sphincters can be improved by sympathomimetic drugs or, in women, by estrogen hormones. Sympatholytic drugs can be used to relax over-contracted sphincters.
  • the first-line treatment of "overactive bladder” is based on the use of anticholinergic or anti-muscarinic drugs. Recent meta-analyzes show that the clinical benefit versus placebo is indisputable even if the treatment is accompanied by adverse effects such as tachycardia, constipation or dry mouth, which may explain the low compliance of patients to treatment (Herbison P. et al ., BMJ, 2003). This is explained by the lack of bladder selectivity of antimuscarinics compared to other organs. Although muscarinic M 2 receptors are those that are quantitatively most expressed in the bladder and lower urinary tract, the small proportion of muscarinic M3 receptors is proportionally more important in terms of functional regulation. contractions of the detrusor.
  • muscarinic receptor subtype M3 was identified as the only receptor subtype involved in muscle contraction, in the rat (Longhurst PA et al., Br J. Pharmacol, 1995), rabbits (Choppin A., et al., Brit J. Pharmacol, 1998) and humans (Chess-Williams R., and coll., J. Auton Pharmacol, 2002). These data relating the importance in terms of regulation of the M 3 receptor have been confirmed in models of transgenic mice deficient in M 3 receptors (Matsui M., et al., PNAS, 2000).
  • acetylcholine binds to the M 3 receptor, which releases the secondary messengers IP3 (inositol triphosphate) and DAG (diacylgycerol) inducing contraction of the smooth muscle.
  • IP3 inositol triphosphate
  • DAG diacylgycerol
  • Acetylcholine also induces contraction by inhibiting the release of adenosine monophosphate and reversing norepinephrine-induced relaxation via ⁇ -receptors.
  • the inhibitory candidate should have a mixed binding action on both the M 2 receptor and the M 3 receptor to have a complete action with respect to the induction of contraction and on its regulation.
  • the M 1 muscarinic receptor which has been deconsidered in this field, also seems to play a role in the detrusor (Maruyama S., et al., J. Urol., 2006).
  • transdermal In order to reduce the adverse effects induced by antimuscarinic agents, various devices have been used. They are transdermal, or placed in situ in women, in the form of vaginal ring extended release (Schroder A., et al., Urol, 2000). Transdermal oxybutynin transdermal patches have been successfully tested in order to limit side effects due to systemic dissemination of the active ingredient (Stakmann JS, et al., Urol., 2006). By this way, the limitation of the effects of dry mouth or ocular, disturbances of the vision, constipation, migraines is less observed; on the other hand the cutaneous intolerances to the device appear.
  • the limitation of the active plasma metabolite level of antimuscarinic drugs can also be based, in addition to a specific route of administration, on a particular hepatic metabolism not producing active metabolites, which may exacerbate the effect of the drug initially administered, but also increase the frequency and intensity of side effects.
  • the longer the half-life of the product the lower the frequency of administration, thus facilitating compliance with the treatment.
  • the object of the present invention is based on the particular and unexpected properties of 10 - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -1H-phenothiazine (dextrorotatory enantiomer of mequitazine, codified here under the name VO 162).
  • the following examples show that:
  • the dextrorotatory enantiomer (VO 162) is more refined than the racemate and the levorotatory enantiomer vis-à-vis the muscarinic receptors.
  • the muscarinic targeting is mixed with, in order of affinity: Mi>M3> M 2 , this inhibition being qualitatively and quantitatively judged optimal for the inhibition of the incontinence phenomenon.
  • the dextrorotatory enantiomer is anticholinergic intravenously whereas the levorotatory enantiomer does not show any net activity. It is the same for the oral way.
  • VO 162 in vivo mucosal application of the VO 162 suspension results in a net systemic passage resulting in a circulating level compatible with pharmacological activity vis-à-vis the muscarinic receptor targets.
  • VO 162 induces a significant decrease in salivary secretions after oral administration.
  • VO 162 in vivo in the model of vesical hyperactivity (emergency incontinence) induced by exposure to acetic acid, the VO 162 reduces the intravesical pressure evaluated by cystomanometry.
  • VO 162 (10 - [(3R) -I-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine ) is an active compound in urinary incontinence and disorders associated therewith.
  • EXAMPLE 1 Affinity of VO162 (10 - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine) with respect to human muscarinic receptors, in vitro
  • the purpose of this study is to determine an affinity constant of the compound vis-à-vis the three classes of human muscarinic receptors in vitro.
  • the model chosen is the C ⁇ O cell stably transfected with the cDNAs encoding each of the three types of muscarinic human receptors.
  • affinity of the cells expressing each type of receptor for a ligand which has been determined to be 100% bound to the target muscarinic receptor is determined.
  • the ligand that is optimal for the recombinant Mi receptor is 2 nM tritiated pirenzepine (Dorje F., et al., JPET, 1991), that of the recombinant M 2 receptor is 2 nM tritiated methoctramine, that of the M3 receptor is 4-DAMP at 0.2nM (Peralta EG, et al., EMBO, 1987).
  • the binding specificity of the receptors expressed by each cell type was verified in parallel by evaluating non-binding of atropine to 1 ⁇ M.
  • the binding to the receptors is defined as follows: the difference between the overall binding and the non-specific binding determined in the presence of excess cold ligand.
  • V0162 (10 - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine) is a compound that binds strongly to muscarinic receptors Its M2 specificity ratio / M3 is between 1.5 and 2. Its affinity for Mi is also nanomolar.
  • the aim of this experiment is to confirm the anticholinergic activity of the VO162 on a surviving organ.
  • explants taken from the guinea pig were put into survival.
  • the morphology of the preparations was homogeneous from batch to batch.
  • Each explant was placed in a survival chamber and immersed in a physiological solution of composition (mM): NaCl (118): KCl (4.7); MgSO 4 (1.2); CaCl 2 (2.5); KH 2 PO 4 (1.2); NaHCO 3 (25); glucose (11) at a temperature of 37 ° C and a pH of 7.4.
  • the following agents were dispersed in the survival buffer to block non-specific acetylcholine responses: propanolol (10 -6 M) to block ⁇ 2 -adrenergic responses, cimetidine (10 -5 M) to block histaminergic type 2 responses; methysergide (10 -6 M) to block serotoninergic responses and indomethacin (3.10 -6 M) to prevent the occurrence of muscle tone due to release of prostaglandins by the preparation itself.
  • the tissues were connected to transponders in order to continuously record the voltage variations. After 60 min of calibration of the preparations, the tissues were exposed to varying concentrations of VO162. Acetylcholine-induced contractions in dose responses were performed to determine the response of the preparation to stimulation in the absence of inhibitor putative.
  • EXAMPLE 3 Inhibitory activity of VO 162 (10 - [(3R) -I-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine sialorrhea, in vivo.
  • M 3 receptor blockade which is involved in detrusor contractions and salivary secretion, often causes dry mouth as a concomitant effect of treatment for oxybutynin or tolterodine incontinence. Investigations into new agents that inhibit incontinence have long been based on receptor selectivity. It was supposed that the specificity of an agent towards M 3 receptors rather than M 2 would make it possible to limit the inhibition to the expression zones of the receptor and thus to avoid inhibition at the level of non-physiological targets.
  • the selectivity of the incontinence agents does not depend exclusively on the tissue expression selectivity of the muscarinic receptor subtype. Indeed, the distribution of these receptors is not really related to a tissue difference (ie: M 2 receptors are also found in the detrusor). Functionally, the activation of certain receptors controls the level of activation of other receptors of the same muscarinic family.
  • M 2 receptors are also found in the detrusor.
  • the evaluation system of salivation is validated by the action of atropine in the model.
  • the results show that the exemplified compound significantly reduces salivary secretion in animals after oral administration.
  • the effects obtained are dose-dependent.
  • the potency of VO 162 (10- [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine) is similar to that obtained with atropine used here as a standard method.
  • the VO 162 compound and its pharmaceutically acceptable salts are found to be useful for the manufacture of medicaments, particularly in a form adopted for nasal administration, for the treatment of rhinones.
  • the anticholinergic activity of the two enantiomers was compared to a single dose, after oral administration according to the same experimental scheme as that previously described.
  • [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine) is a potent oral anticholinergic. Moreover, it belongs to the class of potential inhibitors of incontinence because, like oxibutynin, darifenacine or tolterodine, it decreases the salivary secretion in the animal, after administration of pharmacological doses nontoxic and well tolerated. In addition, contrary to what was expected, inhibition of the cholinergic pathway is effective only after treatment of the animals by the dextrorotatory enantiomer. The laevorotatory enantiomer demonstrates anticholinergic activity in vitro, but these results are not the same after oral administration. Thus, these results show that only VO 162 exerts anticholinergic activity in vivo.
  • EXAMPLE 4 Transmucosal passage of a suspension of VO 162 (10 - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine), in vivo in the rabbit.
  • VO 162 (10 - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine
  • one of the means of achieving selectivity is to reduce the systemic circulation of antimuscarinics while increasing their concentration at their site of action: the lower urinary tract.
  • the vaginal application of this compound could limit the side effects while increasing the effectiveness.
  • the bladder can be separated pharmacologically in two: the body and the base.
  • the muscarinic receptors are distributed mainly in the body, and the contractile response to cholinergic stimulation is at the same level.
  • the other mechanism involved in the maintenance of continence the direct activity on the relaxation of the muscle, sees its control situated in the same place.
  • recent studies have shown the possibility of reducing contractions of the bladder by local injection of anticholinergic agents.
  • anticholinergics may act not only as an antagonist of acetylcholine at contractions of the detrusor, but also by blocking the muscarinic receptors of the bladder-related pathways. Therefore, the use in situ of an antagonist compound would be an approach of choice for the treatment of incontinence especially in menopausal women.
  • the major limitation is the ability of the antimuscarinic agent to cross the vaginal mucosa to target muscarinic afferents in the vicinity of the bladder (Yongtae K., et al., J. Urol., 2005).
  • the VO 162 was administered by spraying the nasal mucosa in rabbits, then blood samples were taken in order to measure a possible rate.
  • 48 rabbits were treated nasally daily for 28 days with a suspension titrated at 0.4% mass / volume.
  • the 3 groups of animals were distributed as follows: saline solution, vehicle, VO 162. Each group consisted of males and females, equal parts.
  • Administration of the nasal suspension was performed twice daily for 28 days. Plasma samples were taken on D1, D2, D7, D28, D35. The samples were analyzed by a validated LC / MS / MS VO 162 assay method.
  • VO 162 results in an effective passage consistent with the circulating levels required for its anticholinergic activity. This administration does not induce deleterious effects on the nasal mucosa. The circulating levels obtained do not lead to toxic effects in this model, either historically or in terms of vital functions: respiratory rate, heart rate, behavior.
  • V0162 (10 - [(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -10H-phenothiazine), in vivo.
  • the objective of this study was to measure intravesical pressure and salivation, in animals, in order to test the uroselectivity of anti-muscarinics, when they are administered orally and vaginally.
  • animal bladders were catheterized to allow recording (cystomanometry: continuous recording of bladder pressure).
  • the products to be tested were administered either per os at a dose of Smg ⁇ kg- 1 or by local application of suspension of VO 162 at 0.4% in a cyclodextrin and arginine-based vehicle
  • the jugular vein was also cannulated in order to administer a muscarinic agonist: bethanechol (200 ⁇ g / kg, iv)
  • bethanechol 200 ⁇ g / kg, iv
  • the bladder pressure variation ( ⁇ PV, mmHg) and the amount of saliva (mg) were evaluated and quantified.
  • positive was a group of animals treated with oxybutynin (Ditropan®, 10, 100 and 1000 ⁇ g / kg, iv).
  • the results show that compared to oxybutynin, VO 162 orally or by local application significantly reduces the intravesical pressure increase induced by the reference agonist: bethachol.
  • the foregoing experiments show that VO 162 is able to induce anticholinergic activity after oral administration.
  • the compound is able to cross the mucosa.
  • the VO 162 compound has the characteristics of a potent anticholinergic agent: nM in vitro and mg.kg- 1 per os in vivo.It is orally active and can also be administered locally to the mucosa in the form of a gelled preparation for the purpose of targeting the zone where the muscarinic receptors directly controlling or regulating continence are represented.

Abstract

La présente invention concerne l'utilisation du 10-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d un médicament permettant en particulier de prévenir ou de traiter l'incontinence urinaire, et ce par voie locale et/ou par voie orale.

Description

Utilisation du 10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine pour la préparation d'un médicament exerçant une inhibition sélective des récepteurs muscariniques M1, M2 et M3
La présente invention concerne l'utilisation du 10-[(3R)-I- azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament permettant en particulier de prévenir ou de traiter l'incontinence urinaire, et ce par voie locale et/ou par voie orale. Le 10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine dont la synthèse est décrite dans le brevet dérive d'un racémate : la d,l-méquitazine. A l'origine la méquitazine est un médicament, efficace dans le traitement des affections allergiques comme les rhinites allergiques saisonnières ou permanentes, les allergies médicamenteuses, ainsi que les manifestations dermatologiques d'origine allergiques ou virales (prurit). La méquitazine est un anti-histaminique de type anti-Ηl. Elle possède un carbone asymétrique conduisant à deux configurations spatiales distinctes : lévogyre et dextrogyre (configuration R). L'analyse poussée des propriétés des deux énantio mères a pu montrer que l'énantiomère dextrogyre était porteuse d'une très forte affinité pour les récepteurs muscariniques M1/M2/M3, exemp liftés ci-après, alors que l'autre énantiomère montrait une plus faible affinité pour les récepteurs muscariniques. L'acétylcholine est le principal neuromédiateur du système nerveux parasympathique. Les actions physiologiques de l'acétylcholine sont médiées par les récepteurs muscariniques ou nicotiniques. Chacun de ces récepteurs est hétérogènes: e.g., la famille des récepteurs muscariniques comprend, à ce jour, 5 sous-types (M.sub.l, M.sub.2, M.sub.3, M.sub.4, et M.sub.5) chacun de ces récepteurs est codé par un gène différent et possède une répartition et une fonction physiologique distincte. Cependant plusieurs récepteurs muscariniques peuvent coopérer pour induire un effet physiologique commun, comme c'est le cas au niveau de la régulation de l'incontinence.
Le récepteur M3 est un des contributeurs de la contraction du muscle impliqué dans le contrôle du sphincter vésical (détrusor : ensemble de la musculature lisse de la paroi vésicale/vessie). II existe des causes responsables de l'incontinence qui peuvent être supprimées lorsqu'elles sont identifiées : infection des voies urinaires, lithiase (calculs), constipation, par exemple. Il arrive aussi qu'un trouble de la continence soit lié à un traitement médicamenteux. L'incontinence peut, chez les personnes âgées, correspondre à un changement du cadre de vie, à une inadaptation de l'environnement. Chez la femme ménopausée, la diminution de l'imprégnation œstrogénique est souvent mise en cause dans l'apparition du phénomène d'incontinence, les traitements hormonaux de substitution font partie de l'arsenal thérapeutique dans cette population de patientes. En dehors de ces circonstances, la cause de l'incontinence peut être identifiée par des examens particuliers. La prise en charge d'une incontinence peut faire appel à des médicaments, à la rééducation ou, dans certains cas, à la chirurgie. La réactivité excessive de la vessie peut être traitée par des médicaments antispasmodiques spécifiques. La faiblesse des sphincters peut être améliorée par des médicaments sympathomimétiques ou, chez les femmes, par les hormones estrogènes. Des médicaments sympatholytiques peuvent être utilisés pour relâcher des sphincters trop contractés.
Il existe plusieurs types d'incontinences urinaires qui sont temporaires ou continues suivant les facteurs étiologiques. Ainsi on distingue généralement :
- l'incontinence par miction impérieuse (hyper-réflexie du détrusor), les contractions anormales de la vessie surviennent de façon involontaire et entraînent une envie pressante d'uriner.
- l'incontinence urinaire d'effort
II s'agit d'une incontinence passive par diminution des résistances urétrales. La fuite d'urine survient lorsqu'une pression abdominale s'exerce lors d'une toux, d'un éternuement,...)
- l'incontinence des vessies neurologiques, liée à des dysfonctionnements vésico-sphinctériens :
- l'incontinence par traumatisme.
- l'incontinence par abouchement ectopique de l'urètre. - l'énurésie (chez l'enfant de plus de quatre ans). L'incontinence par impétuosité, l'incontinence urinaire d'effort et l'incontinence par abouchement ectopique de l'uretère ne se retrouvent que chez la femme tandis que celle par regorgement est masculine.
Le traitement de première intention de la « vessie hyperactive » est basé sur l'utilisation des drogues anticholinergiques ou encore nommées anti-muscariniques. Les méta-analyses récentes montrent que le bénéfice clinique versus placebo est incontestable même si le traitement est accompagné d'effets indésirables comme la tachycardie, la constipation ou la sécheresse buccale, pouvant expliquer la faible compliance des patients au traitement (Herbison P. et coll., BMJ, 2003). Cela est expliqué par le fait du manque de sélectivité vésicale des antimuscariniques par rapport aux autres organes. Même si les récepteurs muscariniques de type M2 sont ceux qui sont quantitativement le plus exprimés au niveau de la vessie et du bas appareil urinaire, proportionnellement la petite part, de récepteurs muscariniques M3 se montre de plus grande importance sur le plan de la régulation fonctionnelle des contractions du detrusor. Dans des études fonctionnelles basées sur les modèles ex vivo, utilisant des fragments de detrusor en survie, il a été montré que le sous-type de récepteur muscarinique M3 était identifié comme le seul sous-type réceptoriel impliqué dans la contraction du muscle, chez le rat (Longhurst P. A. et coll., Br. J. PharmacoL, 1995), chez le lapin (Choppin A., et coll., Brit. J. PharmacoL, 1998) et chez l'homme (Chess-Williams R., et coll., J. Auton. PharmacoL, 2002). Ces données relatant l'importance en terme de régulation du récepteur M3 ont été confirmées dans des modèles de souris transgéniques déficientes en récepteur M3 (Matsui M., et coll., PNAS, 2000). Sur le plan mécanistique et à l'état normal, l'acétylcholine se fixe sur le récepteur M3 ce qui libère les messagers secondaires IP3 (inositol triphosphate) et DAG (diacylgycerol) induisant la contraction du muscle lisse. L'acétylcholine induit également la contraction en inhibant la libération d'adénosine monophosphate et en inversant la relaxation induite par la noradrénaline via les récepteurs β.
Un des effets adverses majeur de l'utilisation des anticholinergiques dans l'inhibition de l'incontinence est le phénomène de sécheresse buccale. Paradoxalement, c'est grâce à cet effet que sont sélectionnées en pharmacologie les drogues candidates potentiellement utilisables dans l'incontinence, comme cela est exposé ci-dessous. Dans les études animales précliniques l'oxybutynine et la darifénacine, deux inhibiteurs utilisés contre l'incontinence, réduisent la salivation et sont plus sélectifs vis-à-vis du récepteur M3 que vis-à-vis du récepteur M2. Par opposition, la toltérodine réduit moins la salivation et, est plus active sur les contractions du detrusor. La toltérodine est plus spécifique du récepteur M2 que du récepteur M3 (Gillberg P. G., et coll., Eur. J. Pharmacol., 1998). Cependant, même s'il était supposé qu'une sélectivité vis-à-vis des récepteurs M2 ou M3 pouvait permettre de différencier les effets des inhibiteurs, en clinique les résultats sont moins nets et il apparaît qu'une action simultanée sur les récepteurs M2 et M3 serait une association efficace vis-à-vis des syndromes d'incontinence. Ainsi, la darifénacine qui montre une affinité 7 fois plus forte pour les récepteurs muscariniques M3 que pour les récepteurs muscariniques M2, ne confirme pas de sélectivité vésicale ou envers les glandes salivaires. En conclusion, les récepteurs M3 régulent les contractions du muscle lisse de la vessie, les récepteurs M2 interviendraient dans l'initiation de cette contraction (Krichevski V.P., et coll., J. Urol, 1999).
Pour les raisons citées précédemment, il apparaît que le candidat inhibiteur devrait posséder une action de liaison mixte à la fois sur le récepteur M2 et sur le récepteur M3 pour avoir une action complète vis à vis de l'induction de la contraction et sur sa régulation. De plus le récepteur muscarinique M1, qui avait été déconsidéré dans ce domaine, semble jouer également un rôle au niveau du detrusor (Maruyama S., et coll., J. Urol., 2006).
Dans le but de diminuer les effets adverses induits par les agents antimuscariniques, divers dispositifs ont été utilisés. Ils sont transdermiques, ou bien disposés in situ chez la femme, sous la forme d'anneau vaginaux à libération prolongée (Schrôder A., et coll., Urol, 2000). L'oxybutynine transdermique sous forme de dispositifs transdermiques a été expérimentée avec succès, afin de limiter les effets secondaires dus à une dissémination systémique du principe actif (Stakmann J. S., et coll., Urol., 2006). Par cette voie, la limitation des effets de sécheresse buccale ou oculaire, troubles de la vision, constipation, migraines est moins observée ; en revanche les intolérances cutanées au dispositif apparaissent. Néanmoins, le phénomène de premier passage hépatique est annulé, ce qui limite l'activité secondaire induite par le métabolite hépatique très puissant de l'oxibutynine (N-desoxybutynine) dont le taux plasmatique après administration orale d'oxibutynine est 6 à 9 fois supérieur à celui de l'oxybutynine. C'est la conjugaison de ces deux entités qui déclenche les effets d'inhibition de l'incontinence, mais également l'induction des effets secondaires.
Ainsi la limitation du taux plasmatique de métabolites actif des drogues antimuscariniques peut également reposer, outre une spécificité de voie d'administration, sur un métabolisme hépatique particulier ne produisant pas de métabolites actifs, pouvant exacerber l'effet de la drogue initialement administrée, mais également augmenter la fréquence et l'intensité des effets secondaires.
En outre, plus la demi-vie du produit sera longue, plus la fréquence d'administration sera faible, facilitant ainsi la compliance au traitement.
L'objet de la présente invention est fondé sur les propriétés particulières et inattendues du 10-[(3R)- 1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]- 1 OH-phénothiazine (énantiomère dextrogyre de la méquitazine, codifiée ici sous le nom VO 162). Les exemples ci-après montrent que :
- l'affinité vis-à-vis des récepteurs muscariniques M1, M2, M3 humains est très puissante et de niveau nano molaire
- l'énantiomère dextrogyre (VO 162) est plus affiné que le racémate et que l'énantiomère lévogyre, vis-à-vis des récepteurs muscariniques.
- le ciblage muscarinique est mixte avec par ordre d'affinité : Mi>M3>M2, cette inhibition étant qualitativement et quantitativement jugée optimale pour l'inhibition du phénomène d'incontinence.
- in vivo l'énantiomère dextrogyre est anticholinergique par voie intraveineuse alors que l'énantiomère lévogyre ne démontre pas d'activité nette. Il en est de même pour la voie orale.
- in vivo l'application mucosale du VO 162 en suspension se traduit par un passage systémique net entraînant un taux circulant compatible avec une activité pharmaco logique vis-à-vis des cibles réceptorielles muscariniques. - in vivo dans un modèle de sialorrhée chez le rat, le VO 162 induit une diminution significative des sécrétions salivaires après administration par voie orale. - in vivo dans le modèle d'hyperactivité vésicale (incontinence d'urgence) induite par exposition à l'acide acétique, le VO 162 réduit la pression intravésicale évaluée par cystomanométrie.
La combinaison de toutes ces propriétés, reprises à titre d'exemples du présent brevet montre de manière inattendue que le VO 162 (10-[(3R)-I- azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine) est un composé actif dans l'incontinence urinaire et des troubles qui y sont associés.
EXEMPLE 1 : affinité du V0162 (10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylméthyl]-10H-phénothiazine) vis-à-vis des récepteurs muscariniques humains, in vitro
Le but de cette étude est de déterminer une constante d'affinité du composé vis-à-vis des trois classes de récepteurs humains muscariniques in vitro. Le modèle choisi est la cellule CΗO transfectée de manière stable par les ADNc codant pour chacun des trois types de récepteurs humains muscariniques. Dans un premier temps est déterminée l'affinité des cellules exprimant chaque type de récepteur pour un ligand dont il a été établi par ailleurs qu'il se fixait à 100% sur le récepteur muscarinique cible. Le ligand optimal pour le récepteur recombinant Mi est la pirenzépine tritiée à 2nM (Dorje F., et coll, JPET, 1991), celui du récepteur recombinant M2 est la methoctramine tritiée à 2nM, celui du récepteur M3 est le 4- DAMP à 0.2nM (Peralta E.G., et coll., EMBO, 1987). La spécificité de liaison des récepteurs exprimés par chaque type cellulaire a été vérifiée en parallèle en évaluant la non- fixation de l'atropine à lμM. La liaison vis-à-vis des récepteurs est définie comme suit : différence entre la liaison globale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'excès de ligand froid. Les résultats sont exprimés en pourcentage de la liaison optimale obtenue avec le ligand modèle (100%). Les IC50 (concentration nécessaire à inhiber 50% de la liaison du ligand optimal avec sont récepteur cible correspondant) et les coefficients de Ηill (nu) ont été déterminés par analyse de régression non-linéaire des courbes de compétitions. Les constantes d'inhibition (K1) ont été calculées grâce à l'équation de Cheng Prusoff (K1 = IC5O/(1+L/ KD)) ; où L est la concentration de radio ligand et KD l'affinité du radio ligand pour le récepteur. Table 1 : VO 162 liaison réceptorielle in vitro
Figure imgf000008_0001
Ces résultats montrent que le V0162 ((10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylméthyl]-10H-phénothiazine) est un composé qui se lie fortement aux récepteurs muscariniques. Son ratio de spécificité M2/M3 est compris entre 1.5 et 2. Son affinité pour Mi est également au nanomolaire.
Ainsi in vitro ce composé démontre une très forte affinité vis-à-vis des récepteurs muscariniques impliqués dans l'initiation, la régulation et le maintien des contractions du detrusor. Les différences entre énantiomères et racémate vis-à-vis de ces trois récepteurs varient entre un facteur 3 et un facteur 10, en termes de K1. EXEMPLE 2 : Activité anticholinergique ex vivo du VO 162 (10-[(3R)-I- azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]- 1 OH-phénothiazine).
Le but de cette expérimentation est de confirmer sur un organe en survie l'activité anticholinergique du VO 162. Pour ce faire, des explants prélevés chez le cobaye ont été mis en survie. La morphologie des préparations était homogène de lot à lot. Chaque explant était disposé dans une chambre de survie et immergé dans une solution physiologique de composition (mM): NaCl (118) ;KC1 (4.7) ; MgSO4 (1.2) ; CaCl2 (2.5) ; KH2PO4 (1.2) ; NaHCO3 (25) ; glucose (11), à température de 37°C et respectant un pH de 7.4. Avant le test, les agents suivants ont été dispersés dans le tampon de survie afin de bloquer les réponses non spécifiques à l'acétylcholine : propanolol (10"6M) pour bloquer les réponses β2-adrénergiques ; cimétidine (10"5M) pour bloquer les réponses histaminergiques de type 2 ; methysergide (10"6M) pour bloquer les réponses sérotoninergiques et indométhacine (3.10"6M) pour prévenir l'apparition d'un tonus musculaire dû à une libération de prostaglandines par la préparation elle-même. Lors des acquisitions, les tissus ont été connectés à des transpondeurs afin d'enregistrer en continu les variations de tension. Après 60 min de calibration des préparations, les tissus ont été exposés à des concentrations variables de VO 162. Les contractions induites par l'acétylcholine en dose réponses ont été réalisées afin de déterminer la réponse de la préparation à la stimulation en absence d'inhibiteur putatif.
Table 2 : VO 162, effet anticholinergique ex vivo
Figure imgf000009_0001
Expression des résultats sous forme de moyennes ±sem avec n=6par groupe ; * :p<0.05 in tra et # :p < 0.05 extra Le système d'évaluation anticholinergique est validé par les dose-effets obtenus avec l'acétylcholine comme médiateur physiologique de la contraction musculaire. Ces résultats analysés par le test « t » de Student pour valeurs non- appariées montrent que le V0162 s'oppose à l'action contractile de l'acétylcholine. Dans ce modèle ex vivo on confirme les données obtenues in vitro : le VO 162 se comporte comme un compétiteur antagoniste de l'acétylcholine. Son action débute à partir de 3OnM.
EXEMPLE 3 : Activité d'inhibition de la sialorrhée du VO 162 (10-[(3R)-I- azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine), in vivo.
L'activité anticholinergique ayant été démontrée in vitro au niveau réceptoriel et cellulaire puis ex vivo au niveau du tissu cible, le but de ces expérimentations est de constater si après administration par voie orale, une inhibition de la sécrétion salivaire apparaît. Le blocage des récepteurs M3, impliqué dans les contractions du détrusor et dans la sécrétion salivaire, provoque souvent le phénomène de sécheresse buccale comme effet concomitant d'un traitement de l'incontinence par l'oxybutynine ou la toltérodine. Les investigations sur les nouveaux agents inhibiteurs de l'incontinence, ont été basées pendant longtemps sur la sélectivité réceptorielle. On supposait que la spécificité d'un agent vis-à-vis des récepteur M3 plutôt que M2, permettrait de limiter l'inhibition aux zones d'expression du récepteur et donc d'éviter l'inhibition au niveau des cibles physiologiques non impliquées dans l'incontinence, comme par exemple la sphère cardiaque ou les glandes salivaires. Cependant comme nous l'avons vu précédemment la sélectivité des agents de lutte contre l'incontinence ne dépend pas exclusivement de la sélectivité tissulaire d'expression du sous-type de récepteurs muscariniques. En effet, la répartition de ces récepteurs n'est pas réellement liée à une différence tissulaire (ie : on trouve des récepteurs M2 également dans le détrusor). Sur le plan fonctionnel, l'activation de certains récepteurs contrôle le niveau d'activation d'autres récepteurs de la même famille muscarinique. Ainsi l'élimination des composés pouvant affecter la sécrétion salivaire, dans le but de sélectionner des composés exclusivement actifs sur le détrusor (et donc sur l'incontinence), aboutit à un non-sens. Aussi les dernières évolutions poussent vers l'évaluation d'agent de lutte contre l'incontinence sur les tests d'inhibition de la sécrétion salivaire. Un point capital est la capacité du composé à diffuser vers un tissu cible. Ainsi des composés pouvant inhiber la sécrétion salivaire dans les modèles ex vivo ou même in vivo chez l'animal peuvent se révéler dénués d'effets sur la sécheresse buccale en clinique humaine. Il n'en demeure pas moins que l'activité d'inhibition de la sécrétion salivaire constitue un outil de choix et sûr de l'activité anticholinergique.
Dans le but d'évaluer l'activité anticholinergique dans le modèle validé de la sialorrhée chez le rat induite par la pilocarpine, Des groupes d'animaux ont été mis à jeun, le lendemain, les produits ont été administrés par voie orale 90 min avant l'injection intra péritonéale de pilocarpine (O.Smg.kg 1). Les composés testés ont été administrés aux doses de 2.5 ; 5 et 10 mg.kg"1. Au préalable le V0162 (10-[(3R)-I- azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine) a été mis en suspension dans un véhicule : la carboxymethylcellulose à 0.5%. L'atropine comme témoin positif de l'expérimentation a été administrée à la dose de lmg.kg"1. Les animaux ont été anesthésiés puis la sécrétion salivaire a été collectée pendant 60 min, toutes les dix min. Les échantillons ont été ensuite séchés et pesés.
Table 3 : Inhibition de la sécrétion salivaire chez le rat après administration po, effet anticholinergique in vivo
Figure imgf000011_0001
Expression des résultats sous forme de moyennes avec n= 10 par groupe ; * :p<0.05
Le système d'évaluation de la sialorrhée est validé par l'action de l'atropine dans le modèle. Les résultats montrent que le composé cité en exemple réduit de façon significative la sécrétion salivaire chez l'animal, après administration par voie orale. Les effets obtenus sont dose-dépendants. La puissance du composé VO 162 (10- [(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine) est similaire à celle obtenue avec l'atropine utilisé ici comme standard méthode. Ainsi, le composé VO 162 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables se révèlent utiles pour la fabrication de médicaments, en particulier sous une forme adoptée à l'administration nasale, destinés au traitement de rhinorées.
Dans un second temps, l'activité anticholinergique des deux énantiomères a été comparée à une seule dose, après administration par voie orale selon le même schéma expérimental que celui précédemment décrit.
Table 4 : Inhibition de la sécrétion salivaire chez le rat après administration po du mélange racémique et des énantiomères, effet anticholinergique in vivo
Figure imgf000012_0001
Expression des résultats sous forme de moyennes avec n= 10 par groupe ; * :p<0.05
En conclusion, ces expérimentations confirment les résultats précédemment obtenus in vitro et ex vivo, et démontrent de manière inattendue que le VO 162 (10-
[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine) est un puissant anticholinergique per os. De plus il appartient à la classe des inhibiteurs potentiels de l'incontinence car, comme l'oxibutynine, la darifénacine ou la toltérodine, il diminue la sécrétion salivaire chez l'animal, après administration de doses pharmacologiques non toxiques et bien tolérées. En outre contrairement à ce qui était attendu, l'inhibition de la voie cholinergique n'est effective qu'après traitement des animaux par l'énantiomère dextrogyre. L'énantiomère lévogyre démontre une activité anticholinergique in vitro, mais ces résultats ne sont pas les mêmes après administration per os. Ainsi, ces résultats montrent que seul le VO 162 exerce une activité anticholinergique in vivo.
EXEMPLE 4 : Passage transmuqueux d'une suspension de VO 162 (10- [(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine), in vivo chez le lapin. Nous avons vu que le composé était capable d'induire une activité anticholinergique après administration par la voie orale. Par ailleurs il est établi que la sélectivité de l'action des anticholinergiques sur la sphère urinaire, dans le but d'inhiber les contractions du détrusor et donc l'incontinence, ne reposait pas sur une sélectivité vis-à-vis des sous-types de récepteurs muscariniques, car ils sont exprimés de manière ubiquitaire. Ainsi un des moyens de parvenir à une sélectivité est de réduire la circulation systémique des antimuscariniques tout en augmentant leur concentration au niveau de leur site d'action : le bas appareil urinaire. L'application vaginale de ce composé pourrait permettre de limiter les effets secondaires tout en augmentant l'efficacité. La vessie peut être sur le plan pharmaco logique séparée en deux : le corps et la base. Les récepteurs muscariniques sont répartis majoritairement au niveau du corps, et la réponse contractile aux stimulations cholinergiques se situe au même niveau. De même l'autre mécanisme impliqué dans le maintien de la continence, l'activité directe sur la relaxation du muscle, voit son contrôle situé au même endroit. De plus des travaux récents ont montré la possibilité de réduire les contractions de la vessie par injection locale d'agents anticholinergiques. Ainsi les anticholinergique pourraient agir non seulement comme antagoniste de l'acétylcholine au niveau des contractions du détrusor, mais également en bloquant les récepteurs muscariniques des voies afférentes à la vessie. Dès lors, l'utilisation in situ d'un composé antagoniste constituerait une approche de choix pour le traitement de l'incontinence notamment chez la femme ménopausée. La restriction majeure est la capacité de l'agent antimuscarinique à traverser la muqueuse vaginale afin de cibler les afférences muscariniques au voisinage de la vessie (Yongtae K., et coll., J. Urol., 2005).
Dans le but d'analyser la propension du composé d'intérêt à traverser une muqueuse modèle, le VO 162 a été administré par pulvérisation sur la muqueuse nasale chez le lapin, puis des prélèvements sanguins ont été effectués dans le but de mesurer un éventuel taux circulant de VO 162. 48 lapins ont été traités par voie nasale quotidiennement pendant 28 jours par une suspension titrée à 0.4% masse/volume. Les 3 groupes d'animaux étaient répartis de la façon suivante : solution saline, véhicule, VO 162. Chaque groupe était constitué de mâles et de femelles, à part égales. L'administration de la suspension par voie nasale a été effectuée deux fois par jour pendant 28 jours. Les prélèvements plasmatiques ont été réalisés à Jl, J2, J7, J28, J35. Les échantillons ont été analysés par une méthode LC/MS/MS validée de dosage du VO 162.
Table 5: Taux circulant de VO 162 après administrations répétées par voie nasale
Figure imgf000014_0001
Expression des résultats sous forme de moyennes avec n=10 par groupe ; BLQ : en dessous de la limite de quantification. Les résultats montrent que l'administration par voie nasale d'une suspension de VO 162 induit un taux circulant voisin de 4 nM, compatible avec une action pharmaco logique. En effet, nous avons vu préalablement que l'IC50 du V0162 était de 5 nM au niveau du récepteur muscarinique M3 et de 1 nM pour ce qui concerne le récepteur muscarinique Mi .
On peut donc conclure que l'administration par voie mucosale du VO 162 se traduit par un passage efficace compatible avec les taux circulants requis pour son activité anticholinergique. Cette administration n'induit pas d'effets délétères sur la muqueuse nasale. Les taux circulants obtenus n'entraînent pas d'effets toxiques dans ce modèle, ni sur le plan histo logique ni sur celui des fonctions vitales : rythme respiratoire, fréquence cardiaque, comportement.
Ainsi il est possible d'administrer le composé d'intérêt par simple application sur la muqueuse dans le but de délivrer localement l'agent anticholinergique.
EXEMPLE 5 : Activité d'inhibition de l'incontinence d'une suspension de
V0162 (10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine), in vivo.
L'objectif de cette étude a été de mesurer la pression intravésicale et la salivation, chez l'animal, dans le but de tester l'urosélectivité d'anti-muscariniques, lorsque ceux-ci sont administrés par voie orale et par voie vaginale. Afin d'évaluer la pression intravésicale, les vessies des animaux ont été cathétérisées pour permettre l'enregistrement (cystomanométrie : enregistrement en continu de la pression vésicale). Les produits à tester ont été administrés soit per os à une dose de Smg.Kg"1 soit par application locale de suspension de VO 162 à 0.4% dans un véhicule à base de cyclodextrine et d'arginine. La veine jugulaire a été également cannulée afin d'administrer un agoniste muscarinique : béthanéchol (200 μg/kg, iv). A chaque administration de béthanéchol, la variation de pression vésicale (ΔPV, mmHg) et la quantité de salive (mg) ont été évalués et quantifiés. Le témoin positif était constitué par un groupe d'animaux traités à l'oxybutynine (Ditropan®; 10, 100 et 1000 μg/kg, iv). Les résultats (uniquement exprimés dans le texte) montrent que comparativement à l'oxybutynine, le VO 162 par voie orale ou par application locale réduit signifîcativement l'augmentation de la pression intravésicale induite par l'agoniste de référence : le béthachol. Les expérimentations qui précèdent montrent que le composé VO 162 est capable d'induire une activité anticholinergique après administration par voie orale. De plus le composé est capable de franchir la muqueuse. Le composé VO 162 possède les caractéristiques d'un anticholinergique puissant : nM in vitro et mg.kg"1 per os in vivo. Il est actif par voie orale et peut également être administré par voie locale au niveau de la muqueuse sous la forme d'une préparation gélifiée dans le but de cibler la zone où sont représentés les récepteurs muscariniques contrôlant directement ou régulant la continence.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation du 10-[(3R)-I -azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-l OH- phénothiazine ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament destiné à prévenir ou traiter des troubles, affections et/ou pathologies par inhibition sélective des récepteurs muscariniques M1, M2 et M3.
2. Utilisation selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter les rhinorées, en particulier sous leur forme adaptée à l' administration nasale .
3. Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament permettant de prévenir ou de traiter l'incontinence urinaire et les troubles associés.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle, le 10-[(3R)-I- azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine est un mélange choisi parmi les mélanges comprenant au moins 95-100% de 10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylméthyl]-10H-phénothiazine, 96-100% de 10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylméthyl]-10H-phénothiazine, 97-100% de 10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylméthyl]-10H-phénothiazine, 98-100% de 10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylméthyl]-10H-phénothiazine, 99-100% de 10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylméthyl]-10H-phénothiazine, et le 10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]- lOH-phénothiazine pur.
5. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'incontinence et les troubles associés sont choisis parmi : l'incontinence par miction impérieuse (hyper-réflexie du détrusor), les contractions anormales de la vessie survenant de façon involontaire et entraînant une envie pressante d'uriner ; l'incontinence urinaire d'effort ; l'incontinence des vessies neurologiques, liée à des dysfonctionnements vésico-sphinctériens ; l'incontinence par traumatisme ; l'incontinence par abouchement ectopique de l'urètre ; l'énurésie (chez l'enfant de plus de quatre ans).
6. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que les pathologies ou symptômes associés aux troubles urinaires sont des infections bactériennes ou fongiques dérivant de l'hyperactivité vésicale.
7. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous une forme adaptée à l'administration par la voie orale.
8. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous une forme de dosage par voie orale à une dose comprise entre lμg.kg"1 et lOmg.kg"1, avantageusement entre O.Olmg.kg"1 et lmg.kg"1.
9. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament est présenté sous une forme de dosage par voie locale intravaginale sous une forme de gel de concentration en actif compris entre 0.01% et 10%.
10. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce médicament est présenté sous une forme de dosage par voie locale intravaginale sous une forme d'ovule, de suppositoire comprenant entre lOmg et 500mg d'équivalent en principe actif.
11. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament est destiné à une administration par voie intravaginale sous forme de dispositif à libération prolongée de type anneau vaginal, à une dose permettant la libération dans la circulation peri-mucosale de 0.2ng à lOOng de 10-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- ylméthyl]-10H-phénothiazine par mL de plasma, avantageusement 2ng à 50ng de 10- [(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine par mL de plasma.
PCT/EP2007/064553 2006-12-28 2007-12-26 Utilisation du 10-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10h-phénothiazine pour la préparation d'un médicament exerçant une inhibition sélective des récepteurs muscariniques m1, m2 et m3 WO2008080924A1 (fr)

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